Positive Nachrichten aus der SELECT-HD-Studie von Wave Life Sciences

Am 25. Juni 2024 teilte Wave Life Sciences die Ergebnisse ihrer klinischen Studie SELECT-HD mit. In dieser Studie wurde eine TherapieTherapie Behandlungen namens WVE-003 getestet, die nur die expandierte, schädliche Form des Huntingtin-Proteins (HTT) bei Menschen mit ChoreaChorea Unwillkürliche, unregelmäßig ausladende Bewegungen, die bei der Huntington-Krankheit häufig auftreten Huntington (HD) senken soll. Die heute veröffentlichten Daten liefern positive Updates zur Sicherheit dieser TherapieTherapie Behandlungen sowie zu ihrer WirksamkeitWirksamkeit Ein Maßstab, ob eine Therapie wirkt.. Los geht’s!

Allelselektive Senkung – worum geht es dabei?

HTT-senkende Therapien sind einer der führenden Ansätze, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, mit dem Ziel, das Fortschreiten von HD zu verlangsamen oder aufzuhalten. Wie der Name schon sagt, zielen alle diese Therapien darauf ab, die Menge des schädlichen HTT-Proteins zu reduzieren, das bei Menschen mit HD produziert wird.

Da wir alle zwei Kopien jedes Gens erben – eine von Mama und eine von Papa – hat fast jeder, der HD hat, eine reguläre Kopie des HTT-Gens und eine expandierte Kopie des HTT-Gens geerbt, die mehr alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. 36 „CAG“-DNA-Buchstabenwiederholungen aufweist. Das expandierte HTT-Gen produziert eine expandierte Form des HTT-Proteins, die vermutlich schädlich ist. Durch die Reduzierung der Menge dieses schädlichen Proteins hoffen die Wissenschaftler, dass dies die Anzeichen und Symptome von HD verbessern könnte.

Es gibt viele verschiedene Ansätze, die Wissenschaftler verfolgen, um zu versuchen, den Spiegel des HTT-Proteins bei Menschen mit HD zu senken. Viele der derzeit in der Klinik befindlichen zielen tatsächlich auf den Spiegel von sowohl regulärem alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch expandiertem HTT ab, sodass beide Formen des Proteins gesenkt werden. Dies ist der Fall bei Tominersen, entwickelt von Roche; AMT-130, entwickelt von uniQure; und PTC-518, entwickelt von PTC Therapeutics.

Wave verfolgt einen anderen Ansatz alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. diese Unternehmen, da ihre TherapieTherapie Behandlungen nur auf die expandierte Form von HTT abzielt. WVE-003 ist ein AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotid, das sehr spezifische Einzelbuchstabenänderungen im genetischen Code ausnutzt, die nur im expandierten HTT-Gen vorkommen. Die Wissenschaftler von Wave sind der Meinung, dass dies wichtig ist, da das reguläre HTT-Protein viele wichtige Aufgaben in den Zellen unseres Körpers zu erfüllen hat. Indem sie also den Spiegel des regulären Proteins aufrechterhalten und nur den Spiegel des expandierten HTT senken, könnte ihr Medikament sicherer sein und weniger Nebenwirkungen haben.

Dieser Ansatz hat jedoch einige Nachteile. Jeder, der an der Teilnahme an einer Studie für dieses Medikament interessiert ist, muss sich zuerst einem Gentest unterziehen. Nur Personen, die die spezifischen Buchstabenänderungen aufweisen, auf die das Medikament abzielt, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. SNP3 bezeichnet werden, sind dann für diese TherapieTherapie Behandlungen geeignet. Dies bedeutet, dass derzeit nur ein Teil der Menschen mit HD mit WVE-003 behandelt werden kann. Basierend auf aktuellen genetischen Daten schätzen Wissenschaftler, dass dies etwa 40 % der Patientenpopulation entspricht.

WVE-003 wird Personen, die an der SELECT-HD-Studie teilnehmen, durch Spinalpunktion verabreicht. Dies ist die gleiche Art und Weise, wie Tominersen, ein anderes AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotid oder eine ASO-TherapieTherapie Behandlungen, verabreicht wird. Dies stellt eine zusätzliche Belastung für Personen dar, die dieses Medikament erhalten, im Vergleich zu beispielsweise einem Medikament in Tablettenform, da es von einem Spezialisten in einer Klinik mit einer bestimmten Einrichtung verabreicht werden muss.

Wie war SELECT-HD konzipiert?

Die Studie hatte zwei verschiedene Arme: einen Einzeldosisarm und einen Mehrfachdosisarm. Der Einzeldosisarm testete eine einzelne Injektion des Medikaments in verschiedenen Dosen und verfolgte die Teilnehmer dann über einen Zeitraum von fast 90 Tagen. Der Mehrfachdosisarm testete drei Wiederholungen der niedrigsten Dosis, die in 8-wöchigen Abständen verabreicht wurde, und die Teilnehmer wurden fast 200 Tage lang verfolgt. Beide Arme der Studie hatten eine PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt.-Kontrollgruppe, die Spinalpunktionen erhielt, bei denen das Medikament nicht verabreicht wurde.

„Das Wichtigste für eine Phase-1/2-Studie wie diese ist, sicherzustellen, dass die getestete Therapie sicher ist.“

An der Studie nahmen 45 Personen im Einzeldosisarm und 23 Personen im Mehrfachdosisarm teil. In beiden Armen befinden sich die meisten Teilnehmer entweder in Stadium 2 oder 3, mit nur zwei Personen in Stadium 0 im Einzeldosisarm, wie durch das HD Integrated Staging System definiert. Alle Personen in der Studie wurden in klinischen Bewertungen überwacht, erhielten MRT-Scans ihres Gehirns und gaben in regelmäßigen Abständen Liquorproben ab.

Was waren die Ergebnisse der Studie?

Sicherheit geht vor

Das Wichtigste für eine Phase-1/2-Studie wie diese ist, sicherzustellen, dass die getestete TherapieTherapie Behandlungen sicher ist. Im Einzeldosisarm der Studie waren die Nebenwirkungen, die bei Personen auftraten, die das Medikament oder PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt. erhielten, ungefähr gleich, was darauf hindeutet, dass dieses Dosierungsschema sicher ist und das Medikament gut vertragen wurde. Im Mehrfachdosisarm wurden bei Teilnehmern, die das Medikament erhielten, mehr leichte und moderate Nebenwirkungen beobachtet. Bei 30 mg wurden in keinem der Arme schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet.

Eine weitere Messung, die in der Studie untersucht wurde, ist Neurofilament-Leichtkettenprotein, oft NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns genannt, ein BiomarkerBiomarker Irgendeine Art von Test – inklusive Bluttest, Gedächtnistest und Gehirnscan – der das Fortschreiten einer Krankheit wie der Huntington-Krankheit messen oder vorhersagen kann. Biomarker können klinische Studien von neuen Medikamenten schneller und verlässlicher machen. für die Gesundheit des Gehirns. Bei Menschen mit HD neigen die NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns-Werte dazu, im Laufe der Zeit anzusteigen, da höhere NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns-Werte im Allgemeinen darauf hindeuten, dass das Gehirn kranker wird. In dieser Studie stellte Wave fest, dass Personen, die mit dem Medikament behandelt wurden, größtenteils ähnliche Veränderungen ihrer NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns-Werte aufwiesen wie diejenigen, die das PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt. erhielten.

Es gab ein paar Personen, deren NfLNfL Biomarker für die Gesundheit des Gehirns-Werte über denen der PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt.-Kontrollgruppe lagen, aber diese Daten wurden in den präsentierten Daten nicht nach HD-Stadium oder Dosierungsschema aufgeschlüsselt. In einer so kleinen Studie ist es schwierig, genau zu sagen, was dies bedeuten könnte, aber es ist etwas, das Wave und andere im Auge behalten werden, wenn dieses Programm voranschreitet.

Insgesamt sind die Nachrichten in Bezug auf die Sicherheit weitgehend positiv. Die bisher gesammelten Daten deuten darauf hin, dass WVE-003 im Allgemeinen gut vertragen wird und bei den getesteten Dosen nur begrenzte Nebenwirkungen aufweist.

Selektive Senkung von expandiertem HTT

Das nächste kritische Element, das in dieser Studie bewertet werden muss, ist, ob WVE-003 tatsächlich selektiv den Spiegel des schädlichen, expandierten HTT-Proteins senkt, während das reguläre gesunde Protein intakt bleibt. Bei der Betrachtung von Veränderungen des Spiegels von expandiertem HTT sowohl im Einzeldosis- alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. auch im Mehrfachdosisarm dieser Studie wurden die Proteinspiegel bei Teilnehmern, die das Medikament einnahmen, im Vergleich zu denen, die PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt. einnahmen, reduziert. In beiden Armen wurde gezeigt, dass dieser Effekt statistisch signifikant ist, was bedeutet, dass wir sehr zuversichtlich in die Veränderungen des Spiegels von expandiertem HTT sein können, die durch dieses Medikament beeinflusst werden – gute Nachrichten!

Im Einzeldosisarm schien es keinen großen Unterschied zu machen, ob der Teilnehmer 30, 60 oder 90 mg des Medikaments erhielt, und sie alle führten zu einer Reduktion des expandierten HTT um 20-30 % im Vergleich zu PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt.. Interessant ist, dass diese einzelne Injektion des Medikaments einen anhaltenden HTT-senkenden Effekt ergab, der bis zu 90 Tage später gemessen wurde, was darauf hindeutet, dass dieses Medikament über einen relativ langen Zeitraum bestehen bleibt und weiterwirkt. In ähnlicher Weise wurde im Mehrfachdosisarm am Tag 197 der Studie eine Reduktion des expandierten HTT-Spiegels um 44 % beobachtet, volle 12 Wochen nach der letzten Behandlung mit WVE-003. Diese Art von Daten ist nützlich, um den Wissenschaftlern zu helfen, herauszufinden, welche Art von Dosierungsstrategie sie in Zukunft anwenden könnten.

Die von Wave präsentierten Daten zeigen auch, dass der Spiegel des normalen HTT-Proteins weitgehend unbeeinflusst bleibt und möglicherweise sogar durch die Behandlung etwas ansteigt. Auch dies sind gute Nachrichten. Es zeigt, dass WVE-003 anscheinend nur den Spiegel des expandierten HTT-Proteins verändert und den regulären HTT-Spiegel intakt lässt.

Andere Messungen aus der Studie

Diese Studie ist nicht darauf ausgelegt, zu messen, ob WVE-003 Anzeichen oder Symptome von HD beeinflusst. Eine wirksame HTT-Senkung mit einem Medikament zu zeigen, ist etwas ganz anderes, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. zu zeigen, dass das Medikament krankheitsmodifizierend ist, ein Begriff, der verwendet wird, um eine TherapieTherapie Behandlungen zu beschreiben, die HD verlangsamen oder aufhalten könnte. Nichtsdestotrotz führte Wave in dieser Studie einige explorative Studien durch, um mögliche Veränderungen der Gehirnstruktur sowie andere klinische Messungen zu untersuchen.

Von den Studienteilnehmern wurden MRT-Scans aufgenommen, um zu messen, wie sich eine Region des Gehirns, der sogenannte Nucleus caudatus, im Laufe der Zeit veränderte. Der Nucleus caudatus wird bei Menschen mit HD im Laufe der Zeit kleiner. Bei Menschen im Mehrfachdosisarm der Studie schien sich die Größe ihres Nucleus caudatus im Laufe der Zeit möglicherweise etwas weniger zu verändern. Eine andere Region des Gehirns, die Ventrikel, verfolgte auch die gleiche Größe wie bei Menschen, die das Medikament nicht einnahmen. Keine dieser Erkenntnisse war statistisch signifikant, aber wenn sie sich in einer Folgestudie alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. wahr erweisen sollten, könnten sie darauf hindeuten, dass WVE-003 das Absterben von Zellen im Gehirn verlangsamt. Derzeit sind die Daten jedoch vielversprechend, aber nicht schlüssig.

„Dies ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass ein Medikament nur die expandierte, schädliche Form von HTT beeinflusst, also ein großer Meilenstein für die HD-Community.“

In der Studie wurde auch der Total Motor Score (TMS) bewertet, eine klinische Metrik, die Bewegungssymptome bei Menschen mit HD bewertet. Je höher die Punktzahl, desto fortgeschrittener die Symptome. Auch hier scheinen die Daten auf eine leichte Abnahme des TMS bei Personen in der Studie hinzuweisen, die WVE-003 etwas mehr alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. sechs Monate lang erhielten, verglichen mit PlaceboPlacebo Ein Placebo ist ein Scheinmedikament, das keine Wirkstoffe enthält. Der Placeboeffekt ist ein psychologischer Effekt, der verursacht, dass sich Menschen besser fühlen, auch wenn sie eine Tablette einnehmen, die nicht wirkt.. Dies wären gute Nachrichten, wenn es wahr wäre, aber wir werden eine viel größere Studie benötigen, um dies sicher herauszufinden.

Was kommt alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Nächstes für WVE-003?

Insgesamt sind die Ergebnisse der SELECT-HD-Studie positiv: Das Medikament scheint weitgehend sicher zu sein und wirkt wie vorgesehen, um nur expandiertes HTT effektiv zu senken. Dies ist das erste Mal, dass gezeigt wurde, dass ein Medikament nur die expandierte, schädliche Form von HTT beeinflusst, also ein großer Meilenstein für die HD-Community. Es gibt auch einige positive Hinweise darauf, dass das Medikament Anzeichen und Symptome von HD lindern könnte, aber wir benötigen mehr Daten, um dies sicher zu wissen.

Es sollte beachtet werden, dass Phase-1/2-Studien wie diese von Natur aus sehr klein sind: Solange wir nicht wissen, dass das Medikament sicher ist, wollen wir es nicht an vielen Menschen testen. Mit diesen ermutigenden Sicherheitsdaten in der Hand besteht der nächste Schritt darin, dieses Medikament in einer viel größeren KohorteKohorte eine Gruppe von Teilnehmern in einer klinischen Forschungsstudie von Menschen zu testen, um herauszufinden, ob WVE-003 das Fortschreiten von HD wirklich verlangsamen oder aufhalten könnte.

Angesichts der ermutigenden Daten denkt das Team von Wave über einen möglichen Weg für eine beschleunigte Zulassung von WVE-003 zur Behandlung von HD nach. Sie haben sogar begonnen, das Design ihrer nächsten Studie zu entwerfen, die viel größer (etwa 150 Personen) sein würde und sich auf die Erprobung von WVE-003 bei Menschen mit HD im Stadium 1 oder 2 konzentrieren würde. Wir freuen uns darauf, in den kommenden Monaten mehr von Wave über ihre bevorstehende Studie zu erfahren.

Mehr erfahren

• Wave Life Sciences Präsentation zu den SELECT-HD-Ergebnissen
• Wave Life Sciences Pressemitteilung zu den SELECT-HD-Ergebnissen