Ein weniger begangener Weg: Wie weniger Huntingtin die somatische Instabilität verändern und Symptome möglicherweise hinauszögern kann

Ein Rätsel, von dem viele Wissenschaftler glauben, dass darin der Schlüssel zur Heilung von HD liegt, ist das rätselhafte Erkrankungsalter. Obwohl Menschen mit HD das erweiterte Gen von Geburt an tragen, entwickeln sie meist erst später im Leben Symptome – was darauf hindeutet, dass sich unter der Oberfläche etwas Ungutes zusammenbraut! Eine Erklärung, die in den letzten Jahren stark an Bedeutung gewonnen hat, ist ein Prozess namens somatische Instabilität, bei dem sich die Expansion im Laufe des Lebens weiter verschlimmert. Neuere Arbeiten aus dem Labor von Dr. Jeff Carroll an der University of Washington untersuchten mehrere genetische Methoden, um besser zu verstehen, was die somatische Instabilität verursacht und ob Huntingtin-senkende Therapien sie verlangsamen könnten.

Eine instabile Wiederholung

Um die somatische Instabilität zu verstehen, schauen wir kurz darauf zurück, wie Gene funktionieren. Normalerweise werden Gene wie Huntingtin bzw. HTT kopiert, um Botenmoleküle – mRNA genannt – herzustellen, durch einen Prozess, der alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. bekannt ist. Diese genetischen Nachrichten können dann alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Vorlage dienen, um über einen weiteren Prozess namens Translation Proteine herzustellen.

Bei HD enthält das HTT-Gen jedoch zusätzliche genetische Buchstaben (C-A-Gs), die sich zu oft wiederholen, sodass seine mRNA-Botschaft ein abnormes Protein erzeugt. In manchen Zellen können diese CAG-Wiederholungen im Laufe des Lebens noch länger werden, was zu einer mRNA führt, die immer repetitiver ist. Wenn Symptome auftreten, können diese CAG-Wiederholungen in bestimmten Zellen bereits in die Hunderte gewachsen sein. Diese fortlaufende Erweiterung der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln in HTT, somatische Instabilität genannt, ist eine führende Theorie dafür, warum der Beginn von HD typischerweise bis ins Erwachsenenalter verzögert ist.

Viele laufende klinische Studien konzentrieren sich darauf, die Menge an HTT zu reduzieren, die aus dem fehlerhaften Gen produziert wird. Unklar ist jedoch, ob eine Senkung der HTT-Spiegel das Wachstum der CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln im HTT-Gen verlangsamt. Obwohl die somatische Instabilität ein Hauptverdächtiger für den verzögerten Beginn von HD ist, handelt es sich bislang nur um eine Korrelation. Trotzdem lohnt es sich definitiv zu untersuchen, was sie verursacht und ob HTT-senkende Therapien, die bereits in klinischen Studien sind, darauf Einfluss haben können.

Huntingtin herunterregeln

In einer neuen Studie testete ein Team an der University of Washington, ob eine HTT-Senkung die somatische Instabilität beeinflusst. Aus früheren Arbeiten hatten sie eine Therapieform namens AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotide (ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten) eingesetzt, die an mRNA binden und sie in den zellulären „Mülleimer“ schicken, um die HTT-Spiegel in Mäusen zu senken. Sie knüpften an diese Experimente an und fanden heraus, dass ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten das Wachstum der CAG-Wiederholungen ebenfalls um etwa 50 % reduzierten. Das sind gute Nachrichten, denn mehrere laufende klinische Studien untersuchen bereits ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten.

Obwohl gut verstanden ist, dass ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die Menge der Ziel-mRNA senken können, waren die Forschenden überrascht, dass dadurch das Wachstum der CAGs im HTT-Gen gebremst wurde. Sie vermuteten, dass die ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die mRNA möglicherweise schon an ihrer Quelle stören – in einem Prozess namens TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA.. Neuere Arbeiten anderer Gruppen haben die Transkriptionsrate mit dem Wachstum der CAGs in Verbindung gebracht: Je stärker das HTT-Gen genutzt wird, um mRNA herzustellen, desto schneller häufen sich die CAGs an. Diese Hypothese veranlasste das Team, genau zu untersuchen, wie ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten das CAG-Wachstum verlangsamen.

Die Forschenden zogen zwei mögliche Wege in Betracht, wie ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die somatische Instabilität verlangsamen könnten.

1. Das HTT-Protein selbst war für die somatische Instabilität verantwortlich, und durch die verringerte HTT-Produktion reduzierten ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die somatische Instabilität.
2. Der Prozess des Anschaltens des HTT-Gens verursachte die somatische Instabilität, und durch die reduzierte TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. verringerten ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die somatische Instabilität.

Um herauszufinden, wie ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten die somatische Instabilität beeinflussen könnten, injizierten die Forschenden Mäusen ein ähnliches Molekül namens siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen, das das HTT-Protein reduziert, die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. jedoch nicht beeinflusst. AlsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die HTT-Proteinspiegel mithilfe von siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen gesenkt wurden, sahen sie keinen Effekt auf die somatische Instabilität. Das bedeutet nicht, dass siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen keinen Nutzen hatte – nur, dass siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen die somatische Instabilität in den Zellen, die das Team untersuchte, nicht verringerte. Es deutet jedoch darauf hin, dass ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten das CAG-Wachstum durch Störung der TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. verlangsamen und nicht durch das Senken der Proteinspiegel.

Weniger Lieferungen, weniger Schlaglöcher?

Um den Unterschied zwischen siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen und ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten zu veranschaulichen, stell dir das HTT-Gen alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. eine alte Straße vor, auf der Sattelschlepper Lieferungen ausfahren, und die Pakete stehen für mRNA-Botschaften. Mit jedem Jahr, in dem die Straße befahren wird, werden ihre Schlaglöcher und Risse schlimmer – so wie sich die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln in HTT umso mehr verschlimmert, je stärker sie genutzt wird, um Protein herzustellen. HTT-Spiegel mit siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen zu senken ist, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. würde man die Anzahl der Pakete reduzieren, aber es sind immer noch genauso viele Lkw auf der Straße – sie sind nur leerer! ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten dagegen reduzieren die Anzahl der Lkw, und weniger Lkw bedeuten weniger Verschleiß der Straße und damit ein langsameres CAG-Wachstum.

Die Forschenden wählten einen direkteren Ansatz, um den Zusammenhang zwischen somatischer Instabilität und TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. zu testen. Sie nutzten ein genetisch verändertes Mausmodell der HD, bei dem die HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. wie mit einem Schalter ein- oder ausgeschaltet werden kann, indem man dem Trinkwasser eine spezielle Chemikalie zusetzt. Bei Mäusen, bei denen die HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. ausgeschaltet war, beobachteten sie, dass sich die somatische Instabilität verlangsamte. Außerdem: Je länger die HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. ausgeschaltet war, desto weniger wuchsen die CAG-Wiederholungen. Diese Ergebnisse lieferten – zusammen mit ihren ASO-Experimenten – gute Hinweise darauf, dass die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. teilweise für die somatische Instabilität verantwortlich ist.

Zinkfinger-Sperren

Auch wenn es fantastisch klingt, HTT per Chemikalie im Trinkwasser ein- oder auszuschalten, funktioniert das nur bei diesem speziellen Typ genetisch veränderter Mäuse – was wir leider nicht sind! Daher wandten sich die Forschenden einem praktischeren Ansatz zu: Zinkfingerproteinen (ZFPs). Das sind gentechnisch veränderte Proteine, die direkt an CAG-Wiederholungen andocken und die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. blockieren. In unserer Analogie sind ZFPs wie riesige Straßensperren, die den Verkehr abschneiden. Wenn die Liefer-Lkw, die über die Straße fahren (und die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. darstellen), dazu führen, dass die Schlaglöcher schlimmer werden (CAG-Wachstum), dann sollte das Stoppen des Verkehrs die somatische Instabilität verlangsamen.

Um ZFPs zu testen, nutzten sie ein Virus, um die DNA-Anweisungen in Mausgehirne einzuschleusen. Eine Seite des Mausgehirns erhielt eine Version des ZFP, die an die CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln andockt und die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. abschaltet, die andere Seite erhielt eine Version des ZFP, die an HTT bindet, die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. aber nicht abschaltet. Die ZFPs, die die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. blockierten, zeigten eine beeindruckende Reduktion der somatischen Instabilität um 70 %. Überraschenderweise führten ZFPs, die an HTT binden, aber die TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. nicht blockieren, immer noch zu einer moderaten Reduktion der somatischen Instabilität um 42 %. Das sind gute Nachrichten, denn die HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. vollständig abzuschalten könnte unsicher sein, weil HTT weiterhin wichtige Funktionen in Gehirnzellen erfüllt. HTT also teilweise eingeschaltet zu lassen und zugleich die somatische Instabilität zu verlangsamen, könnte einen sichereren therapeutischen Ansatz darstellen.

Therapeutische Perspektiven

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass das Herunterregeln der HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. nicht nur die Menge des toxischen HTT-Proteins in der Zelle reduziert, sondern auch das CAG-Wachstum verlangsamen könnte. So überzeugend ein langsameres CAG-Wachstum auch klingt: Es ist wichtig zu betonen, dass wir noch nicht sicher wissen, ob die somatische Instabilität den Krankheitsbeginn verursacht – es ist „nur“ eine vielversprechende Spur! Außerdem könnte eine Reduktion der HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA., die mit verlangsamter somatischer Instabilität verknüpft war, ganz andere, nicht damit zusammenhängende Probleme in der Zelle verursachen. In unserer Analogie würde das Blockieren der Paketzustellung zwar verhindern, dass Schlaglöcher entstehen – aber es würde ganz sicher auch eine wütende Menge Kund*innen erzeugen, die auf ihre Pakete warten!

Klinische Studien mit ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten laufen bereits, und an ZFP-basierten Therapien wird gearbeitet. Auch wenn es viel Grund für Optimismus gibt, sind einige wichtige Einschränkungen zu beachten. Erstens sind die Mäuse in diesen Experimenten gentechnisch so verändert, dass sie eine extreme CAG-Wiederholungs-Mutation tragen, weil sie sonst aufgrund ihrer kurzen Lebensspanne keine Symptome zeigen würden. Und ob sich diese Therapien beim Menschen wirksam oder sicher umsetzen lassen, ist ein weiteres großes Fragezeichen. Zum Beispiel könnten ASOsASOs Eine Art von Gen-Stummschaltungs-Behandlung, in der speziell entworfene DNA-Moleküle genutzt werden, um ein Gen auszuschalten und ZFPs innerhalb der sehr kurzen Lebensdauer einer Maus zwar verträglich sein, aber wir kennen die langfristige Sicherheit oder WirksamkeitWirksamkeit Ein Maßstab, ob eine Therapie wirkt. beim Menschen nicht. Unabhängig davon werden wir jede Entwicklung genau verfolgen und Updates teilen, sobald sie veröffentlicht werden!

Zusammenfassung

• CAG-Wiederholungen im HTT-Gen dehnen sich im Laufe des Lebens weiter aus, und diese somatische Instabilität könnte zum verzögerten Beginn von HD beitragen.
• ASO-Behandlungen verlangsamen die Repeat-Expansion, indem sie die HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. reduzieren – nicht nur die HTT-Proteinspiegel.
• Mehrere Experimente, darunter siRNAsiRNA Eine Möglichkeit zur Abschaltung der Gene mit Hilfe von speziellen RNA-Molekülen – wie DNA, aber nur aus einem einzigen Strang gemacht – die auf das Nachrichten-Molekül in den Zellen gerichtet sind und ihnen sagen, ein bestimmtes Protein nicht herzustellen, schaltbare TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. und Zinkfingerproteine, bestätigen: Weniger HTT-TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. bedeutet weniger CAG-Wachstum.
• Therapien, die auf TranskriptionTranskription Der erste Schritt der Herstellung eines Proteins aus dem Rezept, das in einem Gen gespeichert ist. Transkription bedeutet eine Arbeistkopie des Gens von RNA herzustellen, einem chemischen Botenstoff ähnlich der DNA. abzielen, wirken vielversprechend, aber es ist weiterhin unklar, ob das Verlangsamen der somatischen Instabilität den Beginn von HD beim Menschen verändern wird.

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