Schalten Sie den Genom-Editor aus, wenn Sie fertig sind

Die Genomeditierung ist derzeit eine viel diskutierte Grenze in der medizinischen Wissenschaft, wobei die „DNA-Chirurgie“ das Potenzial hat, genetische Krankheiten wie Huntington zu behandeln oder zu heilen. Hier untersuchen wir, was diese Technologie derzeit leisten kann, und diskutieren die Herausforderungen, die noch im Weg stehen. Wir werden auch erörtern, wie ein Team von Schweizer Wissenschaftlern kürzlich eine Möglichkeit entwickelt hat, die GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten-Editierungsmaschinerie auszuschalten, nachdem sie ihre Arbeit erledigt hat.

Zuerst ein paar Grundlagen

Wir alle bestehen aus Zellen, und jede Zelle enthält eine vollständige Kopie unserer DNA. Unsere DNA ist die Bedienungsanleitung für unseren Körper. Sie besteht aus vier chemischen ‚Buchstaben‘ – A, T, G und C. Die vollständige Bedienungsanleitung wird alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten bezeichnet. Unsere Zellen lesen die Sequenz chemischer Buchstaben in der DNA, um Proteine herzustellen, und die DNA, die einem Protein entspricht, wird alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Gen bezeichnet.

Was ist Genomeditierung?:

Die Huntington-Krankheit wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das ein Rezept für ein Protein namens Huntingtin ist. Bei Menschen mit HD wird die Sequenz CAG am Anfang des Gens zu oft wiederholt. Dies führt dazu, dass Zellen ein schädliches Protein herstellen – mutiertes Huntingtin.

Wäre es nicht erstaunlich, wenn wir diesen DNA-Abschnitt wieder in den Normalzustand versetzen könnten? Diese Idee ist nicht neu, aber in letzter Zeit wurden Werkzeuge entwickelt, die eines Tages die Bearbeitung von DNA beim Menschen ermöglichen könnten.

Die Genomeditierung verwendet Proteine, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Nukleasen bezeichnet werden. Dies sind molekulare Maschinen, die DNA schneiden. Die Technologie, die in letzter Zeit Schlagzeilen gemacht hat, ist CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise. Ihre Geschichte reicht bis in die frühen 1990er Jahre zurück, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Forscher seltsame Cluster wiederholter DNA-Buchstaben in Bakterien fanden. Sie nannten sie CRISPRs, wussten aber zu diesem Zeitpunkt nicht, was sie taten. Etwas später, im Jahr 2002, entdeckten Wissenschaftler, dass es sehr nahe an diesen Wiederholungen DNA-Anweisungen zur Herstellung einer Nuklease gibt. Wir nennen diese Nukleasen „CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".“. Dann, im Jahr 2005, fügte sich ein weiteres Puzzleteil zusammen, alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Forscher entdeckten, dass die kurzen Sequenzen zwischen den Wiederholungen nicht von den Bakterien selbst stammten, sondern tatsächlich virale DNA waren, die nach einer Infektion in das bakterielle GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten eingefügt worden war.

Es stellt sich heraus, dass die Kombination aus CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise und CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". (CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".) eigentlich ein bakterielles Immunsystem ist – eine Waffe, die sie gegen Viren einsetzen. Wenn ein Virus eine Bakterienzelle infiziert, stiehlt das Bakterium ein wenig von seiner DNA und fügt sie zwischen den CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise-Wiederholungen in sein eigenes GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten ein. Die gesamte Sequenz – CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise, virale DNA und Nuklease-Schneidemaschine – wird zu einer Waffe, die die DNA des eindringenden Virus erkennen und zerhacken kann, wodurch eine Infektion verhindert wird.

Schließlich zeigten Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier im Jahr 2012, dass man CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". dazu bringen kann, DNA an jeder beliebigen Stelle zu schneiden, indem man die DNA-Sequenz im mittleren Teil verändert. Dieser Teil ist wie das Zielsystem der CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Nuklease – hey presto, wir haben ein maßgeschneidertes GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten-Editierungswerkzeug!

Genomeditierung in eine Behandlung umwandeln

Menschliche Zellen haben kein CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise oder CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".. Um also das menschliche GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten zu bearbeiten, muss man den Zellen zunächst beibringen, wie man diese Gen-Editierungswerkzeuge herstellt. Dazu verpacken Wissenschaftler das DNA-Rezept für CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise und CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". in ein harmloses Virus und infizieren die Zellen damit. Das Virus injiziert die DNA in die Zellen. Die Zellen stellen die CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise– und CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Editierungswerkzeuge her, die dann die eigene DNA der Zelle bearbeiten und sie an der gewünschten Stelle schneiden.

Eine große Herausforderung besteht darin, sicherzustellen, dass CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". nicht das falsche Ziel trifft. Wenn es irgendwo anders eine DNA-Sequenz gibt, die sehr ähnlich ist, könnte CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". auch diese schneiden. Dies bedeutet, dass man bei dem Versuch, eine Mutation in einem Gen zu korrigieren, eine andere Mutation an einer anderen Stelle einführen könnte – und das könnte eine ganz neue Krankheit verursachen.

„Das KamiCas9-Genom-Editierungssystem deaktiviert zuerst das Huntingtin-Gen und schaltet sich dann etwa vier Wochen später selbst ab“

Genomeditierung zur Behandlung von Krankheiten

Die Genomeditierung hat das Potenzial, viele Krankheiten zu heilen. Die Forschung befindet sich in einem frühen Stadium, insbesondere beim Menschen. In einer kürzlich durchgeführten Studie verwendeten chinesische Forscher CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". in menschlichen Embryonen, um eine Mutation zu korrigieren, die die Blutkrankheit Beta-Thalassämie verursacht. Die Embryonen wurden nicht implantiert, aber es zeigte, dass das menschliche GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten bearbeitet werden kann.

Verwendung der Genomeditierung zur Behandlung der Huntington-Krankheit

Derzeit läuft eine spannende Studie zur „Huntingtin-Senkung“ mit einem Medikament namens AntisenseAntisense Die Hälfte der DNA-Doppelhelix, die meist als Reservekopie dient, aber manchmal Botenmoleküle produziert-Oligonukleotid (ASO), um die Menge an Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. in Gehirnzellen zu reduzieren. Diese Methode wird manchmal alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. „Gene Silencing“ bezeichnet, aber dies ist keine Genomeditierung, da das Medikament die eigene DNA des Gehirns nicht verändert.

Die Genomeditierung würde einen bedeutenden Schritt weiter gehen, indem sie die Huntington-Krankheit auf DNA-Ebene behandelt. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, dies anzugehen. Idealerweise wäre es möglich, die lange CAG-WiederholungCAG-Wiederholung Der Abschnitt der DNA am Anfang des Huntington-Gens, der die Sequenz CAG viele Male wiederholt enthält und ungewöhnlich lang ist bei den Menschen, die die Huntington-Krankheit entwickeln wieder auf eine normale Länge zu kürzen. Obwohl CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". derzeit gut darin ist, einzelne Buchstaben in der DNA zu verändern, kann es das expandierte Gen noch nicht gezielt ansprechen und die Anzahl der CAG-Wiederholungen reduzieren. Ein alternativer Ansatz besteht darin, das genetische Äquivalent eines STOP-Zeichens frühzeitig in das HTT-Gen einzuführen, sodass sein Protein überhaupt nicht hergestellt wird.

Theoretisch würde die Genomeditierung die Proteinproduktion dauerhaft und vollständig stoppen. Das mag sich großartig anhören, ist aber potenziell ein zweischneidiges Schwert, denn wenn es einmal geschehen ist, kann es nicht mehr rückgängig gemacht werden. Wenn also etwas schief geht, könnte dies langfristige Auswirkungen haben.

Verfeinerung von CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". bei der Huntington-Krankheit

Sobald die DNA für CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise und CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". in ein GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten eingefügt wurde, bleibt sie für immer dort. Dies bedeutet, dass die Zellen weiterhin die CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Nuklease herstellen, obwohl sie nur benötigt wird, um eine Aufgabe zu erledigen – das Schneiden der DNA der Zelle, in der sie sich befindet. Danach wird sie nicht mehr benötigt.

Früher oder später besteht das Risiko, dass die CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Nuklease die DNA an einer Stelle schneidet, an der sie es nicht sollte, wodurch eine Mutation eingeführt wird, die eine Krankheit verursachen könnte. Denken Sie auch daran, dass CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". ursprünglich von Bakterien stammt. Das bedeutet, dass das menschliche Immunsystem es alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. fremd erkennen und versuchen könnte, es anzugreifen, was eine gefährliche Immunreaktion auslösen würde.

Idealerweise wünschen wir uns eine CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Behandlung, die nur sehr kurz wirkt, die DNA auf die gewählte Weise bearbeitet und sich dann selbst abschaltet.

Das Team von Nicole Déglon von der Universität Lausanne in der Schweiz hat einen Weg entwickelt, um genau das zu erreichen. Sie entwickelten eine Möglichkeit, CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert". auszuschalten, sobald es die Bearbeitung des HTT-Gens abgeschlossen hat, wodurch die Wahrscheinlichkeit verringert wird, dass es eine Immunreaktion auslöst oder an einer Stelle schneidet, an der es nicht sollte.

Die coole Idee des Schweizer Teams war es, eine CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise/CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Maschine herzustellen, die auf das Huntingtin-Gen abzielt – aber mit einer zusätzlichen CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise-Sequenz, die auch die CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Nuklease dazu bringt, ihre eigene DNA anzugreifen. Wenn sie ihre eigene DNA schneidet, inaktiviert sich das System selbst.

Diese zusätzliche CRISPRCRISPR Ein System zur DNA-Bearbeitung auf präzise Weise-Sequenz, die sie „KamiCas9“ nannten (ja, der Name ist ein eher zweifelhaftes Wortspiel mit dem Wort „Kamikaze“), wird viel langsamer hergestellt alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. die auf Huntingtin abzielende, sodass ihre Wirkung verzögert wird. Das bedeutet, dass sie zuerst das Huntingtin-Gen deaktiviert und dann etwa vier Wochen später das GenomGenom Der Name, der für alle Gene vergeben wurde, die die kompletten "Bauanleitungen" einer Person oder eines Organismus enthalten-Editierungssystem herunterfährt. Die während der ersten vier Wochen am Huntingtin-Gen vorgenommenen Änderungen bleiben für immer bestehen, aber die eventuelle Deaktivierung der CasCas Der Teil des Gen-Bearbeitungssystems, der die Schnitte in der DNA setzt. Es handelt sich um eine Art Protein, die Nuklease heißt. "Cas" ist eine Abkürzung für "CRISPR-assoziiert".-Nuklease verringert die Wahrscheinlichkeit schädlicher Auswirkungen später.

Wo steht die Genomeditierung jetzt?

Die Genomeditierung hat ein enormes Potenzial, eine Vielzahl von Krankheiten zu behandeln. Wenn sie jedoch nicht richtig durchgeführt wird, könnte sie auch genetische Probleme in die menschliche DNA einführen, die unzählige Auswirkungen auf Patienten und zukünftige Generationen hätten.

Déglons Team hat einen wichtigen Fortschritt bei der Abschaltung der Editierungs-Hardware erzielt, nachdem diese ihre Arbeit erledigt hat. Es ist jedoch immer noch eine große Herausforderung, das Gen-Editierungssystem in das menschliche Gehirn zu bekommen, ebenso wie das Risiko, dass es an der falschen Stelle schneidet, bevor es sich selbst deaktiviert.

Die Genomeditierung ist eine aufregende Technologie, die in Zukunft ein Weg sein könnte, die Huntington-Krankheit zu verhindern oder sogar das Risiko für zukünftige Generationen zu beseitigen. Dieser neue Ausschalter ist ein Beispiel dafür, wie Wissenschaftler hart daran arbeiten, die Techniken ständig zu verbessern. Die Arbeit, die Genomeditierung bereit zu machen, um Familien zu helfen, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind, geht weiter!

Mehr erfahren

• Artikel über das KamiCas9-System in der Fachzeitschrift Cell Reports (Open Access)