Ist eine neue Medikamentenstudie zu Huntington auf dem richtigen Trk-Weg?
Eine aktuelle Tierstudie zu HD zeigt, dass ein kleines Molekül ein wirksamer „Trk“-Ansatz für HD-Therapeutika sein könnte.
Eine aktuelle Schlagzeile der Society for Neuroscience (SfN) beschreibt die Arbeit von Stanford-Forschern mit einem Medikament, das „die mit der Huntington-Krankheit verbundenen Veränderungen im Gehirn und motorische Defizite reduziert“. Das Medikament ahmt eine Chemikalie nach, die alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Gehirndünger namens „BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen“ wirkt und eine wichtige Aufgabe hat, Gehirnzellen gesund zu erhalten. Obwohl dieses neue Medikament einige Symptome von HD bei einer Maus verbesserte, ist es noch ein weiter Weg bis zur Klinik. Was genau wurde gefunden?
Worum geht es bei dem ganzen Hype eigentlich?
Wissenschaftler wissen, dass die Symptome von HD durch eine genetische Mutation verursacht werden, die die Form eines Proteins verändert, das sie verwirrenderweise Huntingtin nennen. Veränderungen in der Form des Huntingtin-Proteins scheinen es giftig zu machen und es auch weniger effektiv bei der Ausübung seiner normalen Aufgaben in der Zelle zu machen.
Wir wissen seit über einem Jahrzehnt, dass eine der normalen Aufgaben des Huntingtin-Proteins darin besteht, Zellen dabei zu helfen, mehr von einem kritischen Nährstoff für das Gehirn herzustellen, der alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Brain-Derived Neurotrophic Factor oder BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen bezeichnet wird. Wenn das Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird. mutiert ist, ist eine der Folgen, dass das Gehirn einen niedrigeren BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen-Spiegel aufweist. Tatsächlich glauben einige Wissenschaftler, dass diese niedrigen BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen-Spiegel und ihre Auswirkungen über einen RezeptorRezeptor Ein Molekül an der Oberfläche einer Zelle, an dem Signalmoleküle anheften namens TrkB (dazu kommen wir später) zur Entwicklung von HD-Symptomen beitragen.
Gehirndünger
BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen ist das, was Wissenschaftler einen neurotrophen Faktor nennen, eine Chemikalie (eigentlich ein Protein, für die Geeks!), die Gehirnzellen hilft, schneller zu wachsen und stärkere Verbindungen zu entwickeln. Diese neurotrophen Faktoren sind im Wesentlichen der „Miracle-Gro“-Dünger des Gehirns.
Ein interessantes Merkmal von BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen ist insbesondere, dass es von Zellen in der Hirnrinde (dem komplizierten und faltigen äußeren Teil des Gehirns) hergestellt und an Zellen im Striatum (einem tiefen inneren Bereich des Gehirns) geliefert wird. Da das Striatum der am stärksten betroffene Teil des Gehirns bei HD ist, ist dieser Prozess der gegenseitigen Unterstützung von Zellen durch die BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen-Lieferung ein attraktiver Prozess, der bei HD untersucht werden kann.
Tatsächlich haben mehrere frühere Studien an Mäusen im Laufe der Jahre verschiedene Tricks angewendet, um das Gehirn dazu zu bringen, mehr BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen zu produzieren, und diese haben sich für einige Symptome alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. vorteilhaft erwiesen. Das macht Sinn – HD-Patienten und Modellmäuse haben einen niedrigen BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen-Spiegel, daher könnte der Ersatz dazu beitragen, dass ihre Gehirnzellen länger gesund bleiben.
Grundsätzlich verbessert BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen die Funktion von Gehirnzellen, den sogenannten Neuronen, fördert sogar das Wachstum neuer Neuronen und schützt bestehende vor Stress und Tod. Wenn BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen auf Neuronen in einer Petrischale gestreut wird, bewirkt es, dass Neuronen sprießen und die für das Lernen und die Kommunikation zwischen Gehirnzellen erforderlichen Verzweigungen wachsen, wie eine glücklich ernährte Pflanze.
„Die Zufuhr von BDNF ins Gehirn ist im Labor einfach, aber in der Klinik sehr schwierig.“
Die Zufuhr von BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen ins Gehirn ist im Labor einfach, aber in der Klinik sehr schwierig. Ein winziges Mäusegehirn lässt sich ziemlich leicht mit der sperrigen Chemikalie vollpumpen, aber die Zufuhr zu großen menschlichen Gehirnen ist viel schwieriger. Dies hat die Wissenschaftler etwas ratlos zurückgelassen – mehr BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen ins Gehirn zu bekommen, würde wahrscheinlich bei HD helfen, aber bisher hatten sie nicht die Werkzeuge, um es zuzuführen.
Das richtige Schloss öffnen
Chemikalien wie BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen schweben nicht einfach in Gehirnzellen, sie wirken wie Schlüssel, die versuchen, die richtigen Schlösser zu finden, die sie außerhalb der Zelle öffnen können. Tatsächlich hat jede Zelle Tausende von Schlössern, die aus ihr herausragen, aber nur bestimmte können zum richtigen Schlüssel passen. Eine Chemikalie wie BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen öffnet nur bestimmte Schlösser, wenn sie genau richtig passt.
Eines der großen Probleme bei der direkten Zufuhr von BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen ins Gehirn besteht darin, dass es mindestens zwei verschiedene Schlösser hat, die es öffnen kann, von denen wir wissen. Diese verschiedenen Schlösser (von Wissenschaftlern alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. Rezeptoren bezeichnet und aus Protein bestehen) werden TrkB (ausgesprochen „Track-Bee“) und p75 genannt. Jeder RezeptorRezeptor Ein Molekül an der Oberfläche einer Zelle, an dem Signalmoleküle anheften ist wie ein Schloss, das Türen zu verschiedenen Prozessen innerhalb der Zelle öffnet.
Je nachdem, mit welchem Schloss BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen interagiert, kann es völlig unterschiedliche Türen öffnen und gegenteilige Auswirkungen in der Zelle haben! Wenn BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen beispielsweise das TrkB-Schloss öffnet, wird ein Signal in der Zelle aktiviert, das einen Prozess des Zelltods hemmt. Das sind gute Nachrichten für die Zelle!
Wenn BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen jedoch das p75-Schloss öffnet, öffnet es die Tür und aktiviert ein Protein namens JNK (ausgesprochen „Junk“), das die Nachricht wiederum weiterleitet, um die Zelle abzutöten. Keine so gute Nachricht!
Ein einzelnes chemisches Signal (BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen) verursacht also zwei völlig gegensätzliche Botschaften innerhalb der Zelle. Dies bedeutet, dass das Gleichgewicht zwischen dem Öffnen der TrkB- und p75-Schlösser wirklich wichtig ist. Tatsächlich scheinen Zellen mit der HD-Mutation zu viele p75- und zu wenige TrkB-Schlösser geöffnet zu haben, ein Ungleichgewicht, das zum frühen Zelltod im HD-Gehirn beitragen könnte.
Aufgrund des Mangels an BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen und der veränderten Schlosslandschaft in HD-Gehirnzellen suchen Wissenschaftler nach Medikamenten, die die TrkB-Tür öffnen könnten, ohne auch das p75-Schloss zu entriegeln. Dies wäre ein netter Trick und könnte auch zu einer kleineren Chemikalie führen, die leichter ins Gehirn gelangt.
Sind sie auf dem richtigen Trk-Weg?
In einer aktuellen Studie untersuchten Wissenschaftler unter der Leitung des HD-Forschers Dr. Frank Longo in Stanford, Kalifornien, Möglichkeiten, die Aktivität des TrkB-Rezeptors in zwei verschiedenen Arten von HD-Mäusen zu steigern. Insbesondere testete Longos Forschungsgruppe die Auswirkungen eines Medikaments namens LM22A-4, das den TrkB-RezeptorRezeptor Ein Molekül an der Oberfläche einer Zelle, an dem Signalmoleküle anheften auf Nervenzellen aktiviert, ohne den p75-RezeptorRezeptor Ein Molekül an der Oberfläche einer Zelle, an dem Signalmoleküle anheften zu aktivieren.
„HD-Mäuse, denen LM22A-4 verabreicht wurde, verbesserten sich bei mehreren motorischen Aufgaben, mit denen Forscher HD-Bewegungsprobleme bei Tieren untersuchen“
Die Forscher fanden heraus, dass LM22A-4 das Gehirn erreichte (eine großartige Leistung für viele Medikamentenstudien!) und auch das Ungleichgewicht von überladenen p75-Rezeptoren und unteraktiven TrkB-Rezeptoren korrigierte. Die Behandlung von Mäusen mit LM22A-4 steigerte die TrkB-Aktivität und führte auch zu einigen Verbesserungen der HD-Symptome im Gehirn der behandelten Mäuse.
Insbesondere wurden Ansammlungen von mutiertem Huntingtin-ProteinHuntingtin-Protein Das Protein, das durch das Huntington-Gen hergestellt wird., die sich normalerweise im Gehirn bei HD ansammeln, bei mit LM22A-4 behandelten Mäusen reduziert. Das Medikament reduzierte Entzündungen und verhinderte den Verlust der strukturellen Verzweigungen, die auf Zellen im Striatum gefunden wurden, die von HD betroffen sind.
Darüber hinaus verbesserten sich HD-Mäuse, denen LM22A-4 verabreicht wurde, bei mehreren motorischen Aufgaben, mit denen Forscher HD-Bewegungsprobleme bei Tieren untersuchen. Sie fanden heraus, dass Mäuse, denen das Medikament verabreicht wurde, schneller eine vertikale Stange hinunterlaufen und einen stärkeren Griff beim Hängen an einem Draht zeigten. Das Medikament schien jedoch keine Auswirkungen darauf zu haben, wie gut Tiere auf einem rotierenden Balken liefen (stellen Sie sich einen Holzfäller vor, der versucht, auf einem sich drehenden Baumstamm zu bleiben) oder auf die Überlebenszeit der Mäuse.
Extra! Extra!
Diese Arbeit zeigt ein mögliches verlockendes neues Ziel für HD-Behandlungen und unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung von BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen und seinen Partnern bei HD. Wie es leider üblich ist, konzentriert sich die Pressemitteilung, die zur Ankündigung dieser Arbeit herausgegeben wurde, auf das Positive und ignoriert einige der weniger aufregenden Ergebnisse der Studie.
Ein wichtiges Ergebnis, das die Pressemitteilung nicht erwähnt, ist beispielsweise, dass die Verbindung die verkürzte Lebensdauer der Maus nicht verlängert hat. Wir alle hoffen, dass eine wirksame Behandlung für HD den frühen Tod durch die Krankheit verhindern würde! Außerdem waren die Mäuse vor einigen, aber nicht allen Defiziten in der Bewegungskontrolle geschützt, die durch die HD-Mutation verursacht wurden. Tatsächlich wiesen die Autoren in ihrem Bericht über die Studie sorgfältig auf diese Bedenken hin.
Sollten wir den berichteten Verbesserungen glauben, ohne uns um die Dinge zu kümmern, die nicht verbessert wurden? Dies ist ohne weitere Tierversuche und idealerweise eine Humanstudie mit einem Medikament, das TrkB aktiviert, unmöglich zu sagen.
Diese Forschung liefert einige Unterstützung für die weitere Untersuchung von LM22A-4 oder ähnlichen Medikamenten alsALS Eine fortschreitende Nervenkrankheit, bei der Bewegungsneuronen absterben. mögliche TherapieTherapie Behandlungen für die Huntington-Krankheit. Angesichts des großen Interesses von Wissenschaftlern an BDNFBDNF brain-derived neurotrophic factor: ein Wachstumsfaktor, der in der Lage sein könnte, die Neuronen bei der Huntington-Krankheit zu schützen bei HD können Sie sicher sein, dass in Labors auf der ganzen Welt weitere Arbeiten stattfinden, um diesen Ansatz zu testen und die durch diese Studie aufgeworfenen Bedenken auszuräumen.
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